吉西他滨
编译：Ryy来源：肿瘤资讯
晚期软组织肉瘤恶性度高、治疗药物选择少。多年来，多柔比星的一线治疗地位不可动摇。本研究评价了吉西他滨联合多西他赛vs多柔比星对晚期软组织肉瘤的疗效及安全性，多柔比星是否可以被取而代之.
背景
软组织肉瘤是少见的恶性肿瘤。对于局部疾病以手术联合放疗为主要治疗方式，5年生存率约为55%。局部晚期及转移性疾病预后更差，中位生存期为12.8-14.3月。多柔比星作为局部晚期及转移性软组织肉瘤一线标准治疗长达40年之久。虽然有3期研究显示，多柔比星联合异环磷酰胺较单纯多柔比星可以提高患者无进展生存期（PFS），但是总生存期（OS）没有达到统计学差异，并且联合用药导致毒性增加。另两项关于多柔比星联合新药（palifosfamide，evofosfamide）也都以失败告终，联合用药均没有提高PFS或OS。因此，多柔比星的一线地位无可取代。
早在2002年就有报道，吉西他滨联合多西他赛一线治疗局部晚期或转移性软组织肉瘤患者。在平滑肌肉瘤患者的2期研究中，客观反应率可达53%。体外研究证实，吉西他滨序贯多西他赛表现为协同效应，而多西他赛序贯吉西他滨则表现为拮抗作用。因而奠定了本研究的用药顺序。
一些回顾性分析及2期研究也显示，吉西他滨联合多西他赛对平滑肌肉瘤及不可切除的软组织肉瘤具有一定的疗效，但目前尚未有3期研究验证这一结果。GeDDiS研究的目的是，对比吉西他滨联合多西他赛与多柔比星一线治疗局部晚期或转移性软组织肉瘤的有效性、不良反应及患者生活质量。药物基因组学研究分析单核苷酸多态性（SNPs）对疗效及毒性的影响。
方法
多中心、随机、3期临床研究，包括24家英国医院及1家瑞士医院参加。
主要入组标准为：
患者年龄≥13岁，经病理证实的晚期高分化软组织肉瘤，根据RECIST1.1至少存在1个可测量病灶，未接受过多柔比星治疗，未接受过肉瘤相关的化疗，PS评分0-2分，预计生存期>3月，器官功能正常。患者按1:1随机分组给予吉西他滨联合多西他赛（吉西他滨675mg/m2，iv，d1d8＋多西他赛75mg/m2，iv，d8Q3w）或多柔比星（75mg/m2，iv，d1Q3w），除治疗进展或不可耐受的毒副作用外，患者均需完成6周期治疗。基线、随机后12、24周需进行影像学（CT/MRI）评估，此后每12周评价1次，直至疾病进展。
分层因素：
包括年龄（≤18岁vs>18岁）及病理类型（子宫平滑肌肉瘤vs滑膜肉瘤vs多形性肉瘤vs其他肉瘤）。主要研究终点为24周时患者生存及无疾病进展的比例。
结果
2010年12月3日~2014年1月20日，所有研究中心共提供257例患者并随机化，多柔比星（对照组）129例，吉西他滨联合多西他赛（试验组）128例。全部患者进行意向性分析。安全性分析患者为254例，试验组2例及对照组1例没有完成一周期治疗。两组基线水平一致。对照组56%（71例）可以完成全部6周期的治疗，而试验组只有39%（49例）。平均剂量密度对照组为93.7%（SD0.09），试验组为83.4%（SD0.20）。
疗效
截至数据分析时，对照组为82%（106/129）的患者疾病进展，试验组为91%（117/128）。对照组为57%（74/129）的患者死亡，试验组为63%（80/128），所有死亡均与治疗无关。
24周时无进展生存（PFS）率两组无统计学差异（对照组为6·3%[95%CI37·5–54·6]vs试验组为46·4%[37·5–54·8]）。12周时PFS率，对照组为72·1%(95%CI63·5–79·0)vs试验组为63·8%(54·8–71·5)。中位PFS,对照组为23.3周（95%CI19·6–30·4），试验组为23.7周（18·1–20·0），风险比（HR）为1.28（95%CI0·99–1·65;p=0·06），调整组织学亚型后，HR=1.26（0·97–1·63;p=0·08），更有利于对照组。（图2）
OS两组无统计学差异。24周时OS率，对照组为86.8%（95%CI79·6–91·6），试验组为82.6%（74·8–88·2）。中位OS，对照组为76.3周（95%CI60·0–91·3），试验组为67.3周（53·1–83·1），两组无统计学差异（HR=1.14，95%CI0·83–1·57;p=0·41）。（图3）
根据RECIST1.1评价标准达到客观反应的患者比例（完全缓解＋部分缓解），对照组为19%（25/129），试验组为20%（25/128）。
探索性亚组分析不同组织类型对治疗疗效无影响。
安全性
最常见1-2级非血液学毒性为脱发，对照组发生率为86%（110/128），试验组为75%（95/126）。最常见1-2级血液学毒性为贫血，对照组为71%（91/128），试验组为83%（104/126）。最常见3/4级不良反应包括中性粒细胞减少症（对照组为25%vs试验组为20%）、中性粒细胞减少伴发热（20%vs12%）、乏力（6%vs14%）、口腔黏膜炎（14%vs2%）及疼痛（8%vs10%）。
随机后12周两组生活质量没有统计学差异，18及24周生活质量因问卷回收率较低不能评价。12周时全球健康状态评分，对照组63.8分（SD22.5），试验组59.1分（SD21.8）。调整基线评分及组织学亚型后平均差为5.1（99%CI–4·7to15·0;p=0·17）。
SNPs
成功提取了240例患者完整DNA，其中对照组为119例，试验组为121例。两组SNPs频率及分布均衡。对照组SLC22A16基因的3个SNPs与不良预后相关，PRDX4SNP(rs518329)与预后良好相关。试验组次要等位基因ABCB1rs1045642与较差的PFS相关；CDArs2072671SNP与较差的OS相关，CMPK1rs4492666SNP与OS改善有关。次要等位基因SLC22A16rs723685与3/4级不良反应减低相关。
结论
多柔比星仍然是晚期软组织肉瘤的标准一线方案选择。本研究为临床医生选择局部晚期或转移性软组织肉瘤的一线治疗提供了依据。
点评
软组织肉瘤是一种异质性很强的疾病，包括了很多不同的病理亚型。虽然既往有2期研究表明，吉西他滨联合多西他赛对晚期软组织肉瘤有效，但均未与标准一线方案对比，并且大部分为平滑肌肉瘤。原文也指出，对于吉西他滨联合多西他赛治疗组，仅39%的患者完成了全部治疗计划，很多患者仅接受了吉西他滨d1，而并没有输注d8的治疗药物，剂量密度的下降必然降低疗效。另外两组后续治疗不均衡也会影响总生存的数据。
参考文献
Gemcitabineanddocetaxelversusdoxorubicinasfirst-linetreatmentinpreviouslyuntreatedadvancedunresectableormetastaticsoft-tissuesarcomas(GeDDiS):arandomisedcontrolledphase3trial.Doi:10.1016/S1470-2045(17)30622-8.
责任编辑：肿瘤资讯-熊熊兔